药物警戒快讯2022年第8期
  • 日期:2022-08-24 10:31
  • 来源:省药品化妆品审评中心
  • 来源:浙江省药品监督管理局网站
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内容提要

美国警示度维利塞的死亡和严重不良反应风险

欧盟警示婴儿暴露于英夫利昔单抗的活疫苗感染风险

日本警示尼达尼布的肾病综合征风险

新西兰发布氯霉素滴眼液的儿科使用建议


美国警示度维利塞的死亡和严重不良反应风险

美国食品药品管理局(FDA)网站近期发布药品安全性通讯(drug safety communication),警示度维利塞(Duvelisib,商品名:克必妥Copiktra)的死亡和严重不良反应风险。主要内容如下:

FDA关心的问题

一项临床试验的结果显示,与白血病(一种慢性血液肿瘤)和淋巴瘤(一种淋巴结肿瘤)的其他治疗药物相比,度维利塞的死亡风险可能有所增加。该项试验还发现,度维利塞可能具有更高的严重不良反应风险,包括:感染、腹泻、肠道和肺部炎症、皮肤反应、血肝酶水平升高。

什么是度维利塞?

度维利塞为PI3激酶抑制剂,FDA于2018年批准其用于既往曾接受过至少两次治疗的复发或难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)和小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)成年患者的治疗。2018年批准时,有关度维利塞用药患者的生存情况或死亡风险的数据有限,FDA要求制造商Secura Bio开展长期临床试验随访以获得更多信息。

度维利塞通过阻断导致癌细胞增殖的关键信号发挥作用,可帮助遏制或阻止某些类型肿瘤的增长。度维利塞为口服胶囊剂,用法为每日服用两次,常见不良反应包括疲乏、发热、咳嗽、恶心、上呼吸道感染、骨骼和肌肉疼痛、红细胞计数降低。

FDA的发现

为评估度维利塞的长期安全性,FDA要求制造商Secura Bio提交“DUO试验”的5年生存分析最终报告。DUO试验是一项III期、随机、开放标签临床试验,在319名既往曾接受过一次治疗的复发或难治性CLL和SLL患者中比较度维利塞和奥法妥木单抗(ofatumumab)的疗效,主要临床终点为无进展生存期。首次获批时,总生存期的数据有限,因此FDA要求Secura   Bio递交DUO试验5年总生存期的最终分析,以评估度维利塞的长期安全性。

最终分析显示,与奥法妥木单抗相比,度维利塞组的死亡风险可能有所增加。度维利塞组的严重不良反应发生率更高,包括感染、腹泻、肠道和肺部炎症、皮肤反应、血肝酶水平升高,由于严重不良反应导致的剂量调整和死亡也较多(详见下文“数据概要”)。度维利塞的上述安全性特征与其他PI3激酶抑制剂类似,有关情况可参见2022年4月的FDA外部专家咨询会讨论结果。

FDA采取的行动

除告知公众度维利塞具有上述风险、并继续评估度维利塞的安全性以外,FDA还计划召开公开会议,讨论临床试验结果以及是否可以继续给患者处方度维利塞,并将及时发布有关信息。

给患者的信息

·可能面临什么风险

所有药都有风险,即使按处方正确使用。重要的是,要理解不同人因为其健康水平、同时使用的其他药物、所患的疾病、所具有的遗传因素以及其他诸多原因,对药品的反应会有所不同。因此,FDA无法确定某一个体患者在服用度维利塞时发生上述风险的可能性有多大。

·应采取的措施

患者应与医生讨论使用度维利塞的获益与风险,提出你的问题和顾虑,包括是否有可替代的疗法。

·其他补充信息

FDA鼓励患者和医生通过FDA MedWatch项目报告度维利塞和其他药品的不良反应信息。

患者每次收到度维利塞处方时均应阅读“患者用药指南”,因为其中的信息可能有所更新。用药指南阐述了您需要了解的药物重要信息,包括:副作用、药物的用途、如何正确服用和存储,以及服用药物时需要注意的其他事项。

给医务人员的信息

应采取的措施

医生应在了解其他可行疗法的背景下,权衡患者继续使用度维利塞的风险与获益。告知患者使用度维利塞可能导致死亡风险增加以及严重不良反应风险上升。

其他补充信息

评估患者的用药情况,讨论在有其他可行疗法的前提下,继续使用度维利塞的风险和获益。

鼓励患者每次收到度维利塞的处方时均阅读用药指南,指南中的信息可能有所更新。用药指南阐述了安全性风险以及其他重要信息。

向FDA MedWatch项目报告有关度维利塞和其他药品的不良反应信息。

数据概要

DUO试验的中位随访时间为63个月,最终的总生存时间分析显示,度维利塞可能会增加死亡风险,风险比(HR)为1.09(95%置信区间[CI]:0.79,1.51)(见表1)。在既往接受过至少两种治疗(FDA批准使用)的亚组中,HR为1.06(95% CI:0.71,1.58)。此外,度维利塞组因不良事件、严重不良事件、≥3级不良事件导致的死亡,以及因不良事件导致的剂量调整的发生率均更高。

表1 按意向性分析的DUO试验最终总生存时间(OS)数据概要


度维利塞组(N=160)

奥法妥木单抗组(N=159)

死亡,n(%)

80(50)

70(44)

OS中位数(95%CI),单位:月

52.3(41.8,68)

63.3(41.2,NE)

OS风险比(95%CI)

1.09(0.79,1.51)

NE:无法估计(not estimable)


欧盟警示婴儿暴露于英夫利西单抗的活疫苗感染风险

欧洲药品管理局药物警戒风险评估委员会(PRAC)近期建议发布医务人员沟通信息(DHPC),警示孕期或母乳暴露于英夫利西单抗(Infliximab)的婴儿有必要推迟接种活疫苗。

英夫利西单抗是一种抗炎性疾病的单克隆抗体药物,获批用于类风湿关节炎、克罗恩病和其他炎性疾病的治疗。PRAC审查了孕期使用英夫利西单抗的报告,发现英夫利西单抗可通过胎盘屏障,在婴儿出生后长达12个月内可检出。母乳中也能检出低浓度的英夫利西单抗。

PRAC建议,孕期曾暴露于英夫利西单抗的婴儿,出生后 12 个月内不应接种活疫苗;如母亲正在接受英夫利西单抗治疗,其母乳喂养的婴儿也不应接种活疫苗。另一个重要建议是,孕期接受过英夫利西单抗治疗的女性,以及正在接受英夫利西单抗治疗、母乳喂养的女性,应将用药史主动告知给婴儿接种疫苗的医务人员。


日本警示尼达尼布的肾病综合征风险

日本药品和医疗器械管理局(PMDA)近期宣布修订乙磺酸尼达尼布(Nintedanib ethanesulfonate,商品名:Ofev)的产品信息,以包括肾病综合征的风险。

乙磺酸尼达尼布胶囊(100mg和150mg)于2015年在日本上市,用于治疗特发性肺纤维化、系统性硬化相关间质性肺病和进行性纤维化间质性肺病,在过去一年估计使用人数为1.2万人。

PMDA回顾了日本收到的国内外使用尼达尼布治疗的患者中报告的肾病综合征病例。2018年4月至2021年3月,共报告了6例肾病综合征病例,无死亡病例。因果关系评估认为,药物与事件之间存在合理的可能性(reasonably possible)。PMDA与专家协商后认为有必要修订药品说明书,修订的内容包括:

在“重要注意事项部分”增加“可能发生肾病综合征。给药期间应定期进行尿蛋白检测。”

在“具有临床意义的不良反应”部分增加“肾病综合征”。


新西兰发布氯霉素滴眼液的儿科使用建议

新西兰药品和医疗器械安全局(Medsafe)宣布,将更新氯霉素滴眼液的产品信息,包括如下对两岁以下儿童的剂量建议:每天4次,每次1滴,持续5天。

氯霉素滴眼液用于治疗眼部感染,一些产品的赋形剂(硼酸和硼酸盐)中含有硼,动物研究显示其可能与生殖毒性有关。

药物不良反应委员会认为,动物研究数据与人类的相关性尚不确定。虽然人类研究没有显示生殖毒性,但无法排除这种风险。儿童常规给药方案中的儿科剂量与低于生殖毒性阈值的硼暴露是相关的。

硼酸和硼酸盐

硼酸和硼酸盐是赋形剂,主要用作pH缓冲液和抗菌剂,以及滴眼液中的防腐剂。有对于硼暴露可能与生殖毒性有关的顾虑。

对医务专业人员的建议

眼部感染在幼儿中很常见,需要及时治疗以预防眼部并发症。氯霉素滴眼液和眼膏是儿童浅表性眼部感染的一线治疗方法。

两岁以下儿童的推荐给药方案为:每天4次,每次1滴,连续5天。该剂量与低于生殖毒性关注阈值的硼暴露有关。在欧洲,两岁以下儿童每天摄入1毫克硼是安全警告的阈值。

氯霉素眼膏不含硼酸或硼酸盐,是滴眼液的替代品。

新西兰监管行动

药物不良反应委员会注意到,数据仅限于动物研究,这些研究显示出生殖毒性,例如:高剂量硼酸对精子参数的影响和新生儿出生体重的下降。委员会认为,动物数据与人类的相关性尚不确定。虽然人类研究没有显示生殖毒性,但无法排除这种风险。

氯霉素滴眼液产品在最大日剂量下可能含有1毫克以上的硼。委员会建议的两岁以下儿童使用氯霉素滴眼液的常规给药方案为:每天4次,每次1滴,连续5天。该儿科用量的硼暴露量低于生殖毒性关注阈值。

国际监管行动

2017年,欧洲药品管理局(EMA)审查了硼酸和硼酸盐的生殖毒性。EMA要求发布消费者警告,警示超过规定硼含量阈值的医药产品的硼与生殖问题。

2021年7月,英国药品和健康产品管理局(MHRA)评估了两岁以下儿童使用含有硼酸和硼酸盐的氯霉素滴眼液的生殖毒性风险,MHRA的结论为该年龄段氯霉素滴眼液的获益大于风险。

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